Púrpura trombopénica idiopática. Consideraciones sobre su diagnóstico y tratamiento.

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Noviembre de 2005)

Seguidamente se valoran algunos aspectos sobre la púrpura trombopénica idiopática (PTI) considerados en el artículo de J. A. Panepinto and D. C. Brousseau. Acute Idiopathic Thrombocytopenic Purpura of Childhood-Diagnosis and Therapy. Pediatr.Emerg.Care 21 (10):691-695, 2005. La PTI es una enfermedad de baja incidencia, 2.5 casos/100.000 niños, habitualmente de causa inmune que resulta de un descenso en el número de plaquetas (<150.000/mm³) en sangre periférica debido a una destrucción de las mismas por autoanticuerpos. Aunque desde un punto de vista académico debería reservarse el término de idiopática para aquellos casos en que no es posible demostrar un origen inmunológico, y utilizarse la denominación de autoinmune para aquellos cuadros donde la etiología autoinmune es demostrable, lo que ocurre en un 50-80% de los casos. La púrpura trombopénica aguda ocurre por lo general en niños de 1 a 10 años, con un pico de mayor prevalencia a los 5 años, siendo la duración media de los procesos de 6 meses. Cuando la duración de la trombopenia excede los 6 meses, lo que acontece en el 25% de las púrpuras trombopénicas evaluadas, utilizamos la denominación de púrpura trombopénica crónica, que se observa habitualmente en niños por encima de los 9 años.

Las manifestaciones clínicas incluyen sangrado de piel con petequias y equimosis o de mucosas con epistaxis o sangrado menstrual abundante. No es habitual observar adenopatias o organomegalias. Algunos clínicos han desarrollado una escala de valoración de la severidad del sangrado:

• Asintomático: El recuento bajo de plaquetas es descubierto por una analítica de sangre practicada por otra razón sin que exista clínica de sangrado.
• Leve: La trombopenia es descubierta como consecuencia de la presencia de petequias en piel y epistaxis de corta duración.
• Moderado: Supone la presencia de petequias en número muy aumentado y epistaxis de cierta consideración
• Severo: Supone la presencia de sangrado que pone en peligro la vida del paciente.

Hay que tener en cuenta que el diagnóstico de púrpura trombopénica es un diagnóstico de exclusión, además de descartar posibles etiología infecciosas de la trombopenia, requiere demostrar el origen periférico de la trombopenia para ello es imprescindible realizar un examen de médula ósea y comprobar la presencia de megacariocitos en número adecuado; además la trombopenia de causa inmune puede estar asociada a enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, se hace pues necesario investigar la presencia de anticuerpos antinucleares y un test de Coombs.

El tratamiento de la PTI aguda se basa en cuatro escalones terapeuticos dependiendo de la cifra de recuento de plaquetas y la clínica de sangrado del paciente. La Tabla 1 resume las diferentes opciones terapéuticas y el tiempo de respuesta de la cifra de plaquetas.

• Corticoides. La dosis habitualemnte recomendada es de 1-2 mg/Kg/día durante 1-3 semanas, el incremento de la cifra de plaquetas generalmente se observa en 3-10 días. Cuando utilizamos corticoides a altas dosis (4 mg/Kg/día) la respuesta megacariocítica aparece en 2-4 días.
• Inmunoglobulinas IV: La dosis habitualmente recomendada oscila entre 0.8-1 g/Kg/día, durante 1-2 días. La respuesta megacariocítica aparece en 24 horas.
• Inmunoglobulina anti-D. Indicada en pacientes Rh positivos no esplenectomizados. Se utiliza a una dosis de 50-75 mcg/Kg durante 1-2 días, obteniéndose un rápido incremento del recuento de plaquetas.

Protocolo de tratamiento de la púrpura trombopénica idiopática.

PTI AGUDA

El objetivo del tratamiento va a consistir en mantener una cifra de plaquetas en un nivel de seguridad que permita prevenir las complicaciones hemorrágicas. Se expone el protocolo terapéutico presentado por F. Valverde en el XIX Congreso Nacional de la A.E.P.

• Pauta 1. Pacientes con < 20.000 plaquetas y sangrado activo en mucosas:
Se administra Ig (IV) 0.8 g/Kg en perfusión contínua de 6-8 horas y valoración a las 24 horas.

• Si desaparece la clínica y las plaquetas > 20.000 se pasa a la pauta 3.
• Si persiste el sangrado se pasa a la pauta 2.
• Si desaparece la clínica pero las plaquetas son inferiores a 20.000 se valora de nuevo a las 72 horas y si las plaquetas remontan a más de 20.000 se pasa a la pauta 3. Si persisten < 20.000 plaquetas se procede conforme a la pauta 2.
• Pauta 2. Pacientes con < 20.000 plaquetas, pero sin sangrado activo. Se utilizan corticoides cada 8 horas, durante 4 semanas.1ª semana: 4 mg/Kg (dosis máxima 180 mg); si las plaquetas son > 40.000 iniciar a 2 mg/Kg. 2ª semana: 2 mg/Kg; 3ª semana: 1 mg/Kg; 4ª semana: dexcenso progresivo hasta supresión. Valoración a las 72 horas de iniciar tratamiento:
  • Si persisten plaquetas de < 20.000 o clínica de sangrado activo se procede como en la pauta 1.
  • Si > 20.000 plaquetas se prosigue tratamiento y se hace un nuevo control a los 7 días.
  • Si más de 100.000 plaquetas se procede como en la pauta 4.
  • Si plaquetas entre 50.000-100.000 se procede como en la pauta 3.
• Pauta 3. Pacientes con plaquetas entre 20.000-50.000. Se propone una actitud expectante durante 2 semanas con controles periódicos cada 24-72 horas.
  • Si en la segunda semana los controles muestran tendencia a mantener igual número de plaquetas o a descender se pasa a la pauta 2.
  • Si la tendencia es al ascenso se efectúan controles periódicos cada 14 días.
• Pauta 4. Pacientes con > 50.000 plaquetas. Se indican controles cada 2 semanas durante 3 meses.
  • Si se mantienen estables las plaquetas se realiza un control mensual hasta el 6º mes.
  • Si descienden a más de 50.000 plaquetas se pasa a la pauta correspondiente según valor de plaquetas.

acientes corticorresistentes. Se consideran así aquellos pacientes que no logran una remisión parcial o completa tras 2 semanas de tratamiento esteroideo. Es indicación de paso a la pauta de tratamiento 1.

Pacientes corticodependientes. Se consideran así aquellos pacientes que presentan una recidiva de la enfermedad en dos ciclos consecutivos de esteroides. Es indicativo de paso a la pauta de tratamiento 1.

PTI CRÓNICA

Se considera tras más de 6 meses de evolución de una PTI aguda. Se proponen 4 pautas de tratamiento.

• Pauta 1. Pacientes con < 20.000 plaquetas. Se propone una pauta de 6 meses de tratamiento con Ig (IV) 1 dosis cada 2-4 semanas para mantener valores mínimos de 20.000 plaquetas.
  • Si a pesar de ello el paciente tiene clínica de sangrado se administran choques de corticoides (Metilprednisolona 30 mg/Kg/día, 3 días. Infusión en 2 horas con control de T.A. y glucosuria).
  • Ante la ausencia de respuesta a las opciones anteriores se propone la administración de IgG anti-D (15-25 mcg/Kg/día IV, durante 5 días; en perfusión durante 3 horas en 100 ml de S. fisiológico) a los pacientes Rh + y en los Rh - azatioprina (1-4 mg/Kg/día, vo, mínimo 2-3 meses), danazol (50 mg/m²/día, vo, mínimo 3 meses) o interferón alfa 2b (3.000.000 UI/m², 3 días por semana durante 4 semanas).
  • Si hubo respuesta a las opciones iniciales se mantienen éstas durante 6 meses para completar un año de evolución de PTI. Si entonces hay recuentos de plaquetas de > 20.000 plaquetas sin tratamiento se pasa a la pauta correspondiente según el número de plaquetas. Si las plaquetas persisten por debajo de 20.000 se indica esplenectomia en los mayores de 5 años.
• Pauta 2. Pacientes entre 20.000-50.000 plaquetas. En los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo iniciar un ensayo con corticoides.
  • Si hay respuesta se pasa a la pauta correspondiente según la cifra de plaquetas.
  • Si no hay respuesta se hace un ensayo con una dosis de Ig (IV). Si se obtiene respuesta y ésta es transitoria se administran ciclos periódicos de Ig (IV) para mantener un recuento de plaquetas por encima de 50.000 hasta los 18 meses de evolución de la trombopenia.
  • Si no hay respuesta a la Ig (IV) se indica ensayo con IgG anti-D, azatioprina, danazol o interferón, evaluando al paciente a los 18 meses de evolución de la trombopenia.
  • En los pacientes que hubieran recibido previamente algún tratamiento se indica el no administrado (corticoide o Ig):
    • Si responde pasa al grupo correspondiente.
    • Si se obtiene respuesta y ésta es transitoria se administran ciclos periódicos de Ig (IV) para mantener un recuento de plaquetas por encima de 50.000 hasta los 18 meses de evolución de la trombopenia.
    • Si no hay se indica ensayo con azatioprina, danazol o interferón, evaluando al paciente a los 18 meses de evolución de la trombopenia.
    • Si las plaquetas persisten por debajo de 50.000 se indica esplenectomia en los mayores de 5 años.
• Pauta 3. Pacientes entre 50.000-100.000 plaquetas. Se propone lo siguiente: En los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo, iniciar ensayo con corticoides.
  • Si fracasa intentar una dosis de Ig (IV).
  • Si persiste trombopenia se puede pasar a observación exclusiva o opcional tratamiento con danazol, azatioprina o interferón.
  • En los pacientes que ya han recibido tratamiento se propone ensayar el no administrado (corticoide o Ig). Si persiste trombopenia en este grupo se pasa a observación exclusiva u opcionalmente azatioprina IgG anti-D, danazol o interferón.
• Pauta 4. Pacientes con > 100.000 plaquetas. Se propone observación y controles trimestrales.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Trastornos plaquetarios en adolescentes

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 7 de Noviembre de 2010)

De todos los trastornos hereditarios que cursan con sangrado mucocutáneo en adolescentes, la disfunción plaquetaria es el mas frecuentemente encontrado. Los trastornos hereditarios de la función plaquetaria pueden clasificar en en base a la estructura y función de las plaquetas. Los trastornos de la adhesión plaquetaria incluyen:

- Síndrome de Bernard-Soulier que puede asociarse con trombopenia.

- Tromboastenia de Glanzmann que es una deficiencia o defecto de la glicoproteína IIB-IIIa que se relaciona con el fibrinógeno.

- Trastornos de los gránulos plaquetarios, incluyen varios trastornos con reducción en el número y contenido de los gránulos densos, gránulos alfa o ambos.

- Anómalias del ácido araquidónico, síntesis de tromboxano A2 y defectos del receptor de ADP.

- Defectos del citoesqueleto de las plaquetas, como ocurre en el síndrome de Wiskott-Aldrich, trastorno ligado al cromosoma X, que se caracteriza por defectos en las uniones de actina. Anomalía de May-Heggelin que se relaciona con defectos en las cadenas de miosina.

Las disfunciones plaquetarias adquiridas son mucho mas frecuentes que los trastornos hereditarios, están relacionados en la mayoría de los casos con fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos, trastornos metabólicos como la uremia, enfermedad hepática o trastornos mieloproliferativos.

Las manifestaciones clínicas de las disfunciones plaquetarias hereditarias incluyen sangrado cutaneo-mucoso, menorragia, epístaxis y sangrado fácil tras traumatismo, cirugía y extracciones dentales. El sangrado muscular, articular, urinario o gastrointestinal no son localizaciones habituales de las disfunciones plaquetarias. Aunque las disfunciones plaquetarias mas graves se suelen diagnosticar durante la infancia, las formas menos graves pueden detectarse durante la adolescencia en niñas como menorragia. La historia familiar de sangrado es un dato de gran valor en la evaluación inicial de estos pacientes.

En las adolescentes que presentan síntomas de menorragia deben evaluarse la función, número y tamaño de las  plaquetas, los factores de la coagulación, incluido el factor de Von-Willebrand. En este sentido la existencia de recuentos plaquetarios previos ayuda a diferenciar las trombopenias adquiridas de las trombopenias congénitas. Los sujetos que hayan ingerido medicaciones que puedan alterar la agregación plaquetaria deben ser evaluados 10-14 días después de suspender la medicación. La agregometría plaquetaria en un plasma rico en plaquetas se considera el estándar de referencia en los estudios de función plaquetaria, se utiliza la adición de agonistas como la ristocetina, colágeno, ADP, ácido araquidónico, adrenalina. La liberación de ATP plaquetario es útil en el diagnóstico de trastornos de secreción y pool de almacenamiento. La citometría de flujo es el método habitual para el diagnóstico de tromboastenia de Glanzmann y síndrome de Bernard-Soulier.

El manejo de la menorragia en adolescentes con trombopenia o trastornos de función plaquetaria incluye la administración de estrógenos o estrógenos-progestágenos combinados. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 50.000 y existe sangrado activo esta indicada la transfusión de concentrado de paquetas. La transfusión de plaquetas puede ser necesaria en los casos de síndrome de Bernard-Soulier y tromboastenia de Glanzmann con sangrado activo. Sien embargo, debe tenerse en cuenta que múltiples exposiciones a transfusiones de plaquetas puede dar lugar a sensibilizaciones y refractoriedad. Como alternativa en los casos de sangrados graves debidos a síndrome de Bernard-Soulier y tromboastenia de Glanzmann, puede utilizarse el factor VIIa recombinante. La infusión intravenosa de desmopresina reduce el tiempo de sangrado y se ha mostrado útil en los trastornos de función plaquetaria con sangrado activo. Como alternativa en la menorragia debida a trastornos de función plaquetaria, la combinación de desmopresina nasal/oral con un antifibrinolítico como el ácido tranexámico ha demostrado utilidad.

Cuando la trombopenia se observa en el contexto de una púrpura trombopénica idiopática se debe acudir al protocolo de tratamiento específico de la PTI, que considera la administración de corticoides o Igs intravenosas en función del número de plaquetas.

Para mas detalles puede consultarse Claire S. Philipp. Platelet Disorders in Adolescents. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 23 (6, Supplement 1):S11-S14, 2010.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Ácido valproico vs inhibidores de la deacetilasa en el tratamiento del linfoma inducido por virus

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Agosto de 2005)

Las enfermedades linfoproliferativas causadas por los virus linfotrópico humano (HTLV) o el virus de la leucemia bovina (BLV) se caracterizan por un desequilibrio entre proliferación y muerte celular por acúmulo progresivo del provirus integrado en su genoma. Curiosamente la mayoría de los linfocitos infectados no expresan ninguna proteína viral y ello les permite sobrevivir en sangre periférica sin ser eliminados por el sistema mononuclearfagocítico sano. Se crea de esta forma un pool de células infectadas responsables del avance inexorable de la enfermedad al inhibirse por el virus los procesos de apoptosis celular.

Recientemente A. Achachi, A. Florins, N. Gillet, C. Debacq, P. Urbain, G. M. Foutsop, F. Vandermeers, A. Jasik, M. Reichert, P. Kerkhofs, L. Lagneaux, A. Burny, R. Kettmann, and L. Willems.Valproate activates bovine leukemia virus gene expression, triggers apoptosis, and induces leukemia/lymphoma regression in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2005, en conexión con el equipo del Dr R.C. Gallo en Baltimore han publicado este artículo donde plantean la hipótesis de que la activación de la cromatina mediante la inhibición de las deacetilasas llevaría a la expresión de proteínas virales en los linfocitos infectados y por consiguiente a su destrucción, deteniendo así la progresión del tumor.

La expresión de la cromatina en estado de quiescencia se puede conseguir interfiriendo en los procesos de acetilación de las histonas. Este proceso resulta de un equilibrio entre la actividad de dos familias de enzimas antagónicas, las histonas deacetilasas (HDACs) y las histonas acetiltransferasas, que eliminan o incorporan respectivamente grupos acetilos a las histonas del DNA. La eliminación de los grupos acetilo por la HDACs, restaura una carga positiva en los restos N-terminales de las histonas, con lo que se incrementa la afinidad de las histonas por el DNA originando una represión de la transcripción. En consecuencia el deterioro de la función de la HDAC o su inhibición con inhibidores de la misma (HDACi) origina tanto la expresión de genes tanto celilares como virales en las células infectadas. Entre la lista de los inhibidores de la deacetilasa con escasa toxicidad para humanos el valproato presenta una serie de ventajas entre las que figuran su larga experiencia de utilización en humanos en el contexto del tratamiento anticomicial.

En el artículo que comentamos, los autores demuestran como el valproato induce expresión de antígenos virales tanto in vitro como in vivo, además en el modelo animal el tratamiento con valproato induce una regresión del linfoma relacionado con BLV; su efecto antitumoral se relaciona directamente con la expresión de los antígenos virales. Estas estrategias de tratamiento abren un campo interesante de experimentación en una patología donde no existen alternativas terapéuticas eficaces. A este respecto, ya existen comunicaciones  como la de Michaelis y cols., sobre la efectividad del valproato junto con interferon alfa en terapia combinada para inhibir otros procesos tumorales como el neuroblastoma.

Prof. Dr. José Uberos Fernández
 

Síndrome hemofagocítico

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 6 de Marzo de 2011)

El síndrome hemofagocítico fue originariamente descrito por Scott y Rob-Smith e 1939; se caracteriza por una función alterada de los linfocitos T citotóxicos y células NK, que conduce a la activación no controlada y proliferación de los macrófagos con hemofagocitosis en el seno del sistema retículoendotelial, originando pancitopenia, hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. En 1952, Farquhar y Claireaux, describen la forma familiar con el nombre de reticulosis hemofagocítica familiar en hermanos con 9 semanas de vida que presentan fiebre y hepatoesplenomegalia, la autopsia de estos pacientes reveló la presencia de histiocitos en los tejidos conteniendo hematíes fagocitados.

La linfohistiocitosis hemofagocítica es un raro trastorno que resulta de la activación de linfocitos e histiocitos con liberación de mediadores proinflamatorios. Aunque se conocen dos formas, la forma familiar y adquirida, en ambas la infiltración de los órganos viscerales por linfocitos e histiocitos es la regla. La hemofagocitosis se refiere tanto a la fagocitosis de hematíes, leucocitos o plaquetas, como de sus precursores. La linfohistiocitosis hace referencia a la proliferación descontrolada de linfocitos T citotóxicos y células NK. La hemofagocitosis se ha observado tanto en médula ósea, como en hígado, bazo o ganglios linfáticos. En la mayoría de los casos la hemofagocitosis no se pone de manifiesto en el aspirado inicial de médula ósea, por ello la negatividad de esta prueba no descarta inicialmente el diagnóstico.

La linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida o secundaria puede afectar a cualquer grupo de edad y puede ser desencadenada por infecciones bacterianas o virales, enfermedades reumáticas, tumores o productos endógenos. La linfohistiocitosis hemofagocítica o primaria se hereda con un patrón autosómico recesivo. Sin tratamiento es generalmente mortal, con sólo un 12% de supervivencia a los 6 meses. Tiene una incidencia estimada de 1 caso por cada 50000 nacimientos.

El sistema inmune agrupa los mecanismos de inmunidad innatos y adquiridos, la inmunidad innata es responsable de que se produzca una respuesta sin contacto previo con los agentes infecciosos, los fagocitos son la primera línea de defensa en la infección mediante la fagocitosis de microorganismos que portan secuencias de antígenos reconocibles, la activación de linfocitos T y B comprenden la inmunidad adquirida, ambos sistemas están íntimamente interrelacionados, de forma que tras la fagocitosis de agentes externos al organismo por los macrófagos, estos presentan antígenos para su reconocimiento por los linfocitos T. De forma que cuando el sistema inmune es activado por un agente infeccioso se activan linfocitos T, B y células NK con liberación de interleukinas. Los linfocitos T citotóxicos destruyen los microorganismos que portan el antígeno frente al que han sido activados a través de la liberación de gránulos citotóxicos. 

La patofisiología de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar implica un sistema inmune inefectivo secundario a la deficiencia de actividad citolítica. La incapacidad para destruir las células blanco, resulta en una expansión incontrolada de linfocitos T citotóxicos y células NK con hipersecreción de linfokinas inflamatorias. En 1999 se identificó una mutación del gen de la perforina en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica. Como la perforina se requiere para formar los poros en la células blanco, la ausencia de perforina previene la apoptosis celular. Se estima que entre el 13-50% de las formas familiares se deben a esta causa. En 2003 se identifican mutaciones en el gen MUNC13-4 como causa de disfunciones en la fusión de los gránulos citolíticos. Se estima que el 17-30% de las formas familiares se deben a esta causa.

En N. G. Rouphael, N. J. Talati, C. Vaughan, K. Cunningham, R. Moreira, y C. Gould. Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect.Dis 7 (12):814-822, 2007; se revisan los conocimientos del síndrome en relación a un caso de síndrome hemofagocítico. 

Síndrome hemofagocítico genético.

El síndrome hemofagocítico primario puede subdividirse en dos grupos, dependiendo de si se asocia o no con alteraciones inmunológicas. Las formas familiares de síndrome hemofagocítico fueron descritas por vez primera en 1952 y son poco frecuentes, estimándose en un caso porcada 50.000 nacidos vivos. La forma familiar se manifiesta durante el primer año de vida en el 70-80% de los casos. Dentro de las formas genéticas se incluyen las siguientes entidades:

• Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar.
• Síndromes de deficiencia inmune:
• Síndrome de Chediak-Higashi.
• Síndrome de Griscelli.
• Síndrome linfoproliferativo ligado a X.
• Síndrome de Wiskott-Aldrich.
• Inmunodeficiencia combinada severa.
• Síndrome de HermanskyPudlak.
• Síndrome hemofagocítico reactivo o secundario.

La infección es un importante desencadenante del síndrome hemofagocítico. El síndrome hemofagocítico puede clinicamente asemejarse a una infección, a la vez que puede ocultar su coexistencia. La primera descripción de una infección vírica asociada a un síndrome hemofagocítico data de 1979. Entre las causas de síndrome hemofagocítico secundario se cuentan:

• Asociada a virus: Herpesvirus, HIV, adenovirus, parvovirus, influenza y virus de hepatitis.
• Asociada a parásitos, bacterias y hongos.
• Síndrome hemofagocítico asociado a tumores.
• Linfohistiocitosis asociada a linfoma. 
• Asociada a enfermedades autoinmunes.

Los mecanismos fisiopatológicos implicados en las formas adquiridas son menos conocidos. El desencadenante de la respuesta inmunitaria se ha relacionado con infecciones por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, leishmania y parvovirus B19. 

Las manifestaciones clínicas mas frecuentemente encontradas incluyen fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, rash, ictericia, edema y ausencia de respuesta al tratamiento con antibióticos. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina. Todos los hallazgos clínicos y de laboratorio se producen como respuesta a la infiltración tisular por linfocitos T y células NK con hipersececión de linfokinas inflamatorias. La fiebre resulta de los altos niveles de interleukinas, la pancitopenia de los altos niveles de interferón-Ƴ, la hipertrigliceridemia de la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa, secundaria a los altos niveles de factor de necrosis tumoral alfa, la hipofibrinogenemia del consumo de fibrinógeno secundario a la activación de la plasmina por el factor activador de plasminógeno segregado por los macrófagos. El aumento de los niveles de ferritina ocurre com consecuencia del aumento de secreción de ferritina por los macrófagos activados. La hepatoesplenomegalia es secundaria a la infiltración por linfocitos T y células NK.

La presentación clínica en el prematuro puede ser inespecífica y difícil de diagnosticar. De los casos publicados los síntomas se han presentado entre los 24 días de vida y los 2 meses. Los síntomas mas frecuentemente observados han sido la fiebre, las citopenias y la hepatoesplenomegalia. Pueden consultarse mas detalles en el trabajo de C. W. Woods, W. T. Bradshaw, and A. G. Woods. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in the premature neonate. Adv.Neonatal Care 9 (6):265-273, 2009.

El diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica requiere de un hallazgo moecular compatible en las formas familiares con linfohistiocitosis hemofagocítica en la biopsia o 5 de los siguientes criterios.

1. Fiebre.

2. Esplenomegalia.

3. Citopenia (en al menos 2 de las 3 líneas celulares)

• Hemoglobina < 9 g/dl. 
• Plaquetas < 100.000/mcl.
• Neutrófilos < 1000(mcl.

4. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.

5. Baja o ausente actividad de células NK.

6. Ferritina > 500 ng/ml.

7. CD25 soluble > 2500 U/ml.

8. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos.

Las ascitis o el hydrops fetal no inmune se identifica en 6 de los 8 casos descritos, para explicar su presentación se han propuesto la hipoproteinemia y la anemia. Las manifestaciones neurológicas incluyen convulsiones, secundarias a la infiltración linfohistiocitaria, con aumento de las proteínas en LCR. 

Para su tratamiento se ha desarrollado el protocolo HLH-2004, que contempla la utilización de quimioterapia en una fase inicial de inducción de 8 semanas, seguida por una fase de mantenimiento hasta que pueda realizarse trasplante de médula ósea. Los quimioterápicos utilizados incluye etoposido con dexametasona y ciclosporina A. Pueden consultarse mas detalles sobre su diagnóstico y tratamiento en S. Buyse, L. Teixeira, L. Galicier, E. Mariotte, V. Lemiale, A. Seguin, P. Bertheau, E. Canet, Labarthe A. de, M. Darmon, M. Rybojad, B. Schlemmer, and E. Azoulay. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med. 36 (10):1695-1702, 2010.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Enfermedad de Gaucher: viejos aspectos nuevos tratamientos

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 8 de Noviembre de 2006)

La enfermedad de Gaucher fue descrita en 1965 por Brady y Patrick, su causa es una deficiencia en la enzima lisosómica glucocerebrosidasa, encargada de la hidrólisis de la glucosilceramida que se acumula al no ser degradada en los macrófagos, que toman en los tejidos del sistema reticuloendotelial el aspecto de las células características de la enfermedad: "células de Gaucher".

Esta enfermedad transmitida con una herencia autosómica recesiva origina acúmulo de glucosilceramida en macrófagos, originándose las células de Gaucher, que son la causa de las manifestaciones de la enfermedad: organomegalia, enfermedad pulmonar y ósea. El diagnóstico de la enfermedad se establece tras determinar la actividad de glucosilcerebrosidasa en leucocitos de sangre periférica, que en las formas del adulto de la enfermedad puede ser de un 20-30% de la normalidad, pero en las formas infantiles con afectación neurológica la actividad del enzima puede ser mucho menor. El fenotipo típico de la enfermedad incluye hepatomegalia (90%), esplenomegalia (96%), dolor óseo (29%), evidencias radiológicas de la enfermedad (deformidad de erlenmeyer), osteoporosis o fracturas vertebrales en el 80%.

El gen que codifica la glucosilceramidasa se localiza en el cromosoma 1, la mayoría de las mutaciones descritas en este gen son mutaciones de un sólo aminoácido, cuatro mutaciones explican el 90% de los casos de la enfermedad: N370S,84GG, L444P y IVS2+I. P. Mistry and D. P. Germain. Phenotype variations in Gaucher disease. Rev.Med.Interne 27 Suppl 1:S3-10, 2006; encuentran una alta correlación, aunque compleja, entre genotipo y fenotipo de la enfermedad. En los pacientes con el genotipo N370S, los cánceres son una causa importante de la mortalidad y morbilidad.

Como recoge en su artículo P. Mistry and D. P. Germain. Therapeutic goals in Gaucher disease. Rev.Med.Interne 27 Suppl 1:S30-S38, 2006; el primer punto en los esfuerzos por tratar esta enfermedad van dirigidos a hidrolizar y remover los depósitos de glucosilceramida. Históricamente el primer tratamiento de la enfermedad consitió en realizar esplenectomia con la finalidad de tratar las molestias abdominales que la gran esplenomegalia originaba y la pancitopenia asociada a la enfermedad. El tratamiento IV con glucocerebrosidasa recombinante, mediante la inyección de 150 ng, encuentra mejoría en el recuento de células de Gaucher en la médula ósea y mejoría de la pancitopenia, mas acusada en los pacientes esplenectomizados con anterioridad. 

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Síndrome mielodisplásico como causa de fiebre de origen desconocido

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 4 de Noviembre de 2006)

 La fiebre de origen desconocido fue descrita inicialmente por Petersdorf y Beeson en 1961, como todo proceso febril de mas de tres meses de duración, de causa no conocida y que permanece desconocida tras 1 semana de estudio intensivo en el hospital. Para otros autores como M. Cruz se incluirían en este concepto todos aquellos procesos febriles de mas de 10 días sin diagnóstico etiológico cierto. En la década de los 60 la causa mas frecuente de fiebre de origen desconocido eran las enfermedades infecciosas seguidas de las neoplásicas; siendo las colagenosis una causa poco frecuente en aquella década de fiebre de origen desconocido.

En el momento actual las causas neoplásicas son responsables de la mayoría de los casos de fiebre de origen desconocido, siendo las colagenosis una categoría importante de este diagnóstico. El desarrollo de técnicas de diagnóstico serológico frente a gran variedad de virus y bacterias ha convertido la causa infecciosa en menos frecuente en la actualidad como responsable de fiebre de origen desconocido.

El test del naproxeno se diseñó inicialmente para diferenciar las fiebres de causa infecciosa de las tumorales. La administración de 375 mg de naproxeno dos veces al día durante 3 días con disminución drástica de la temperatura durante el transcurso del test sugiere una causa tumoral. En estos pacientes con test de naproxeno positivo deberían realizarse exploraciones encaminadas a localizar el origen del probable proceso tumoral.

B. A. Cunha, N. Hamid, V. Krol, and L. Eisenstein. Fever of unknown origin due to preleukemia/myelodysplastic syndrome: the diagnostic importance of monocytosis with elevated serum ferritin levels. Heart Lung 35 (4):277-282, 2006; presentan un caso de fiebre de origen desconocido con un test de naproxeno positivo y monocitosis sanguínea sin otros hallazgos iniciales en la biopsia de médula ósea; en estos pacientes la preleucemia o síndromes mielodisplásicos puede ser un diagnóstico altamente probable. La siguiente Tabla muestra los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta en un paciente con monocitosis.

La gammapatia policlonal en la electroforesis de proteínas del suero puede sugerir causa reumática o tumoral. La existencia de una causa infecciosa y en especial la endocarditis puede ser descartada por la repetida negatividad de los hemoculticos y la ausencia de manifestaciones periféricas o cardiológicas de endocarditis. La TAC de tórax y abdomen pueden ser de utilidad para descartar la presencia de abscesos o confirmar otras causas de tipo tumoral.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Influencia del perfil férrico gestacional en la ferropenia del lactante

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Noviembre de 2008)

El hierro es un micronutriente esencial que tiene un papel fundamental en el funcionalismo celular de todas las especies animales. El hierro es esencial para el crecimiento inicial del cerebro y el mantenimiento de su función. Esta afirmación ha llevado a algunos autores a plantear la necesidad de conocer las concentraciones de ferritina en cordón umbilical y elaborar tablas de normalidad. En opinión de A. M. Siddappa, R. Rao, J. D. Long, J. A. Widness, and M. K. Georgieff. The assessment of newborn iron stores at birth: a review of the literature and standards for ferritin concentrations. Neonatology. 92 (2):73-82, 2007; concentraciones de ferritina en cordón umbilical por debajo del percentil 25 (<76mcg/l) se relacionan con trastornos del desarrollo psicomotor en edad escolar; el recién nacido de madre diabética con concentraciones de ferritina inferiores a 35 mcg/l tienen frecuentemente trastornos en el reconocimiento de sonidos y en los recién nacidos prematuros con valores de ferritina inferiores a 76 mcg/l a las 36 semanas de edad postgestacional presentan trastornos en el neurodesarrollo mas profundos que los prematuros con valores de ferritina mas altos. Las concentraciones de ferritina se han relacionado con el hierro de depósito, de forma que en adultos 1 mcg/l de ferritina sérica equivale a 8-10 mg de hierro de almacenamiento.

La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional mas prevalente en el mundo, en ausencia de anemia se ha relacionado en adultos con fatiga y disminución de la capacidad de concentración, en niños se ha relacionado con trastornos en el neurodesarrollo. La prevalencia por debajo de los 2 años de edad es del 7-9%, de 3 a 5 años del 3-5% y de 6 a 11 años del 2-4%. En mujeres su prevalencia puede llegar a ser del 10-12%, siendo en varones adultos mas baja (1-2%). S. Killip, J. M. Bennett, y M. D. Chambers.Iron deficiency anemia. Am.Fam.Physician 75 (5):671-678, 2007; revisan algunos aspectos generales de la deficiencia de hierro. Además de los tradicionales índices como la ferritina, el hierro sérico, la capacidad de fijación de hierro, el recuento de reticulocitos y el volumen corpuscular medio que se utilizan para conocer el estado del balance de hierro en el organismo, en los últimos tiempos se esta utilizando el receptor sérico soluble de la transferrina como estimador del balance férrico. El receptor sérico soluble de la transferrina se interfiere poco con los reactantes de fase aguda. Un nivel elevado de receptor soluble de transferrina en suero indica deficiencia de hierro, siendo a la vez proporcional a la eritropoiesis. La inmadurez de los reticulocitos medida mediante análisis citométrico, se ha propuesto como un índice para valorar la eritropoiesis. El índice de inmadurez eritrocitaria se ve alterado en las situaciones de deficiencia de hierro y se relacionan con la capacidad total de fijación de hierro. Los recién nacidos prematuros constituyen una población susceptible de sufrir deficiencia de hierro. Se considera que el 10% de todos los partos son prematuros y la mayoría nacen entre la 32 y la 36 semanas de edad gestacional. Es precisamente durante las últimas semanas de gestación cuando tiene lugar la transferencia activa de varios nutrientes de la madre al feto, entre ellos el hierro. V. Schiza, V. Giapros, K. Pantou, P. Theocharis, A. Challa, and S. Andronikou. Serum transferrin receptor, ferritin, and reticulocyte maturity indices during the first year of life in 'large' preterm infants. Eur.J.Haematol. 79 (5):439-446, 2007; realizan un estudio prospectivo en prematuros a los que se les realiza un seguimiento del balance sérico durante el primer año de vida. En este estudio los criterios de anemia por deficiencia de hierro fueron una hemoglobina inferior a 10.5 g/dl y ferritina inferior a 12 mcg/l. Se consideró que los depósitos de hierro estaban disminuidos en ausencia de anemia cuando la ferritina fue inferior a 12 mcg/l con un VCM inferior a 70 fL, o bien cuando el hierro sérico fue inferior a 50 mcg/dl en niños con ferritina inferior a 12 mcg/l. LOs autores observan una disminución de los valores de hemoglobina a las 6 semanas de vida con valores de hasta 9 (±1) g/dl. En diversos estudios se considera el valor de ferritina inferior a 12 mcg/l como punto de corte para recomendar el tratamiento con hierro suplementario oral. Los valores del receptor sérico soluble de transferrina se relacionan con la actividad eritropoyética y guardan estrecha relación con el aumento de los porcentajes de reticulocitos; en este estudio se observa que para valores de ferritina por debajo de 12 mcg/l y anemia los valores de receptor soluble de transferrina fueron 2.28 mg/l, comparados con valores de 1.93 mg/l en los niños con balance normal de hierro.

Los requerimientos de hierro durante la gestación se incrementan progresivamente, al final de la gestación son de aproximadamente 1 mg al día. Durante el tercer trimestre de gestación el feto acumula hierro a razón de 1.3 mg/Kg de tejido fetal. La placenta tiene un papel regulador fundamental en el proceso de intercambio de hierro, de forma que puede también funcionar como órgano de almacenamiento de hierro durante el tercer trimestre de gestación. Los factores que determinan la concentración de ferritina del recién nacido incluyen la edad gestacional, el sexo y el balance de hierro de la gestante. En relación al balance de hierro de la gestante, diversos estudios parecen indicar que la concentración de ferritina del feto durante el tercer trimestre de gestación es independiente de la concentración de ferritina de la gestante, el transporte de hierro se realiza contra un gradiente de concentración desde la madre al feto, todo ello en respuesta a los grandes requerimientos de hierro del feto durante esta fase de crecimiento. A pesar de ello, no son pocos los autores que continúan defendiendo que la existencia de deficiencia materna de hierro, unida a función placentaria alterada y aumento de las demandas fetales de hierro que ocurre durante el tercer trimestre son factores de riesgo para la deficiencia de hierro fetal y neonatal.

Los recién nacidos con crecimiento intrauterino retardado tienen un riesgo añadido de deficiencia de hierro debido a que la disfunción placentaria altera tanto el transporte transplacentario de oxígeno con hipoxia crónica como de hierro y otros nutrientes. La hipoxia fetal crónica aumenta los requerimientos fetales de hierro debido a una eritropoyesis aumentada, este es un rasgo común en las gestaciones complicadas con diabetes mellitus y en gestantes fumadoras.

Nuestro grupo de trabajo realizó un estudio donde se investigaba la relación de los valores de ferritina en gestantes y la presencia de crecimiento intrauterino retardado. En J. Uberos, A Molina, and A. Muñoz. Blood ferritin levels in pregnant women as an estimator of low birtweight? Prenat.Neonat.Med. 5 (3), 2000; observamos que de las 226 gestantes incluidas en el estudio, 19 gestantes (8,4%) tuvieron un hijo con crecimiento intrauterino retardado y 201 (88,1%) tuvieron un recién nacido de peso normal para su edad gestacional. Se registraron 4 casos perdidos (2.7%) durante el periodo de seguimiento y 2 recién nacidos se excluyeron al presentar malformaciones consistentes en hidronefrosis congénita y labio leporino respectivamente.

Observamos anemia (Hb<11 g/dl) en el 29.9% de las gestantes sin crecimiento intrauterino retardado (IUGR) y en el 5.6%  de las  que presentaron IUGR (c²: 4.86; p=0.02); existiendo un porcentaje mayor de gestantes tratadas con sulfato ferroso en el grupo sin IUGR, donde a pesar de este hecho los niveles de ferritina fueron menores que los observados en las gestantes con IUGR. Las gestantes con IUGR muestran unos valores medios de ferritina 3,73 mcg/l mayores que los observados en gestantes sin IUGR (CI 95%: 0,4 a 7,06 mcg/l). Sin embargo, otros factores que clásicamente repercuten sobre el desarrollo de IUGR como la edad materna, paridad o consumo de tabaco no difieren entre gestantes con y sin IUGR en nuestra muestra. Los valores de ferritina sanguíneos no difieren significativamente entre las gestantes fumadoras y no fumadoras, observamos una diferencia de medias de -1.79 (CI 95%: -4.19 a 0.60). El consumo de tabaco se comporta en nuestra muestra como una variable confusora, ya que en el análisis de regresión entre ferritina sanguínea (variable dependiente) y existencia o no de IUGR, ajustando por consumo de tabaco observamos una disminución del error estándar y un estrechamiento del intervalo de confianza del coeficiente b (b:3.95; EE:1.68); es decir en las gestantes con IUGR la ferritina es de media 3.95 mcg/l más elevada que en las gestantes sin IUGR (CI 95%: 0.63 a 7.29mcg/l). Recalculamos la potencia (1-b) de nuestro estudio y obtenemos un 65,2% de probabilidades de detectar estas diferencias para un error a del 95%. Observamos una correlación estadísticamente significativa entre peso del recién nacido/hematocrito materno (r=-0,22; p<0,001) y entre peso del recién nacido/ferritina materna (r=-0,17; p<0,01). Si efectuamos un análisis de regresión entre peso del recién nacido (variable dependiente) y ferritina sanguínea obtenemos un modelo según el cual la ferritina podría explicar el 3,3 % de la variabilidad del peso del recién nacido (r²: 0,033); b: -14, de forma que por cada mcg/l de incremento de la ferritina sanguínea el peso del recién nacido es de media 14 g. menor (CI 95%: -4,2 a -23,9 g), según se muestra en la figura 1. Hemos efectuado un análisis de regresión entre el hematocrito materno y la ferritina sérica, obteniendo un análisis de varianza para la regresión con un valor F: 3,69 (p=0.056), lo que puede indicar que las modificaciones observadas para la ferritina no son explicables sólo por las modificaciones descritas en el valor hematocrito durante la gestación o que el ritmo de extracción de hierro de la sangre materna por la unidad fetoplacentaria es lo suficientemente acelerado como para no traducirse en modificaciones inmediatas de los valores de hematocrito o hemoglobina maternos.

Uno de los problemas fundamentales de nuestro estudio radica en que aunque todas  las gestantes incluidas estaban próximas a la 31 semana de edad gestacional (CI 95%: 31.3 a 31.6), el momento del parto no es predecible y cada gestante permaneció  tiempos diferentes en el estudio, con laconsiguiente repercusión de este hecho sobre el peso al nacimiento. Por ello, como último paso en nuestro análisis se realiza un estudio de supervivencia para el evento bajo peso al nacer, los resultados de dicho análisis se muestran en las Figuras 1 y 2. Consideramos dos grupos de gestantes según que tengan un valor de ferritina en sangre mayor o igual a 13 mcg/l (límite superior en el CI 95% para los valores de ferritina en gestantes sin IUGR). La supervivencia acumulada de las gestantes con ferritina mayor de 13mcg/l es menor que la observada en gestantes con ferritina menor de este nivel. Estratificando por el consumo de tabaco observamos en las gestantes no fumadoras diferencias significativas entre las curvas de supervivencia en gestantes con niveles de ferritina sanguínea mayores o menores de 13 mcg/l (c²:7.22; p=0.007); sin embargo en las gestantes fumadoras ambas curvas de supervivencia se superponen (c²:0.30; p=0.58); este es un hecho más que apoya la observación de que el consumo de tabaco es una variable modificadora de efecto en la asociación objeto de nuestro estudio (ferritina sanguínea de la gestante versus peso al nacimiento).  Si evaluamos la función de riesgo (hazard rate) mostrada en las tablas 2 y 3, que representa en nuestro ensayo la probabilidad condicionada por día de cada gestante de tener un recién nacido con bajo peso observamos como a partir de aproximadamente 28 días de ser incluidas en nuestro estudio, las gestantes tienen una función de riesgo mayor cuando la concentración de ferritina sanguínea es más alta.  Así por ejemplo, la razón de riesgos (Hazard ratio) de las gestantes a las 38 semanas de edad gestacional y ferritina mayor de 13 mcg/l es de 4.5 (HR = 0.0108/0.0024 = 4.5), es decir, las gestantes con ferritina sanguínea mayor de 13 mcg/l y parto en la semana 38 tienen un riesgo de recién nacido de bajo peso 4.5 veces mayor que las gestantes con ferritina sanguínea inferior a los nivel considerados y parto en la semana 38 de gestación.

Durante la gestación se incrementan las demandas de hierro de 0.8 a 7.5 mg/día, razón por la que se recomienda la suplementación con  hierro a todas las mujeres a partir de la semana 20 de gestación según se recoge en el trabajo de N. Milman, T. Bergholt, L. Eriksen, K. Ahring, and N. A. Graudal. [Iron requirements and iron balance during pregnancy. Is iron supplementation needed for pregnant women?] Jernbehov og jernbalance under svangerskabet. Er det nodvendigt med jerntilskud til gravide?Ugeskr.Laeger 159 (41):6057-6062, 1997. De acuerdo con estas recomendaciones, todas las mujeres incluidas en nuestro estudio recibieron 40 mg/día de hierro si la hemoglobina era inferior a 11 mg/dl. Las consecuencias para el recién nacido de una suplementación de hierro durante la gestación se resumen en una menor incidencia de anemia durante los primeros meses de vida y puntuaciones de Apgar más altas (2). La ferritina puede disminuir como resultado de la hemodilución que ocurre durante la gestación; a pesar de ello, las concentraciones medias de ferritina que se sitúan por debajo de 15 mcg/l son  indicativas, en opinión de algunos autores, de ferropenia en cualquier periodo de la gestación. Llama la atención que la mayoría de las gestantes sin IUGR de nuestra muestra se incluyen en el rango ferropénico y las gestantes con IUGR presentan valores medios de ferritina superiores a los 15 mcg/l. Según se desprende de nuestros resultados, las gestantes con IUGR presentan hemoglobina, recuento de hematíes y ferritina superiores a los valores observados en las gestantes sin IUGR, debemos por tanto suponer que el paso de hierro de la madre hacia el feto es mayor en los fetos con crecimiento intrauterino retrasado, similares hallazgos han sido referidos por Gaspar y cols. (1993). Por otro lado, otros interesantes estudios encuentran una relación inversa entre ferritina sérica y volumen placentario medido por ecografía en la semana 18 de gestación (Howe DT y cols, 1995), sin que modifique esta relación otras variables como paridad, edad de la gestante o consumo de tabaco; según estos hallazgos las concentraciones de ferritina sérica mas altas se relacionarían con placentas mas pequeñas (Rosen AC y cols. 1996). Todos estos hechos parecen indicar que las concentraciones de ferritina en sangre se modifican en función de la extracción de hierro materno por la unidad feto-placentaria, de forma que los niveles de ferritina mas elevados en sangre de gestantes con IUGR se deben a un defecto de la extracción de este elemento por la placenta. Dado que la alteración en la extracción de hierro por parte de la placenta antecede al desarrollo de un IUGRecográficamente constatado, pensamos que la monitorización de los niveles de ferritina sanguínea materna puede ser un estimador válido para sospechar el desarrollo de IUGR. En relación al consumo de tabaco pensamos que la ausencia de asociación con IUGR puede deberse al pequeño número de mujeres gestantes fumadoras de nuestra muestra, lo que dificulta evaluar esta variable con una potencia estadística adecuada. La fosfatasa alcalina inespecífica aumenta durante la gestación hasta valores aproximadamente del doble de los observados en mujeres fuera del periodo gestacional, gran parte de este incremento se justifica por el aumento de las isoenzimas placentarias de fosfatasa alcalina aunque en las semanas 31-32 cobran gran importancia las isoenzimas óseas (Okesina D y cols. 1995). Meyer et al. (Meyer RE y cols. 1995) encuentran que los niveles de fosfatasa alcalina elevados 2 veces sobre los niveles medios en gestantes se asocian a un riesgo de parto prematuro de 2.1 a 3.9 veces mayor. Según nuestros datos, el incremento de fosfatasa alcalina en gestantes con IUGR también se relaciona con un defecto en la extracción de hierro del plasma materno por parte de la unidad feto-placentaria, lo que se traduciría en niveles de ferritina mayores a los observados en  gestantes con fetos de mayor tamaño. De cualquier forma, e independientemente del valor de la ferritina como indicador del nivel de hierro de depósito,  no debemos olvidar el papel de la ferritina como reactante de fase aguda y su incremento en situaciones que comportan un riesgo añadido de crecimiento intrauterino retardado.

En niños por encima del periodo neonatal, la ferropenia ocurre cuando las pérdidas de hierro en el organismo no se ven compensadas con su absorción. El hierro del organismo se pierde con los sangrados o con la descamación celular de los epitelios. En condiciones normales estas pérdidas son insignificantes (inferiores a 1 mg de hierro al día) y se ven compensadas con la absorción de hierro a nivel gastrointestinal. La absorción de hierro tiene lugar en el yeyuno y supone el 10% del total de hierro ingerido, que se puede encontrar de dos formas: el hiero heme disponible en las carnes y el hierro no heme disponible en las verduras. La biodisponibilidad del hierro heme es poco afectada por factores dietéticos; el hierro no heme requiere de su digestión ácida en el estómago y su absorción varia dependiendo de otros factores dietéticos como la disponibilidad de ascorbato en la dieta o la presencia de inhibidores como el calcio o fibra.

Los criterios para la definición de anemia por deficiencia de hierro defendidos tanto por la OMS como por la Asociación Europea de Pediatría consisten en la combinación de una ferritina inferior a 12 mcg/l y hemoglobina inferior a 11 g/dl en niños con edad comprendida entre 6 meses y 5 años. En el estudio de N. Vendt, T. Talvik, P. Kool, S. Leedo, K. Tomberg, V. Tillmann, and H. Grunberg. Reference and cut-off values for serum ferritin, mean cell volume, and hemoglobin to diagnose iron deficiency in infants aged 9 to 12 months. Medicina (Kaunas.) 43 (9):698-702, 2007; estiman sobre una población de 175 niños con edades comprendidas entre 9 y 12 meses el valor del percentil 5 para el VCM en 67fL, para la ferritina en 4.2 mcg/l y el valor de hemoglobina en 10.1 g/dl.

Algunas guías de práctica clínica recogen la conveniencia de realizar profilaxis con hierro en todos los niños de 6 a 12 meses de edad. Además, diversas observaciones encuentran una disminución significativo de recién nacidos de bajo peso en gestantes que han recibido suplementación con hierro durante el embarazo. Las recomendaciones de ingesta diaria de hierro son de 8 mg para adultos sanos, 18 mg para mujeres durante la menstruación, 16 mg para adultos vegetarianos, debido a la menor absorción de hierro no heme.

La anemia por deficiencia de hierro clásicamente cursa como una anemia micrócítica, el diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas incluyen la talasemia, las anemias sideroblásticas, intoxicación por plomo y las anemias de algunas enfermedades crónicas.

La manifestación clínica mas frecuente de la deficiencia de hierro es la fatiga. El cociente de probabilidad de la palidez como predictor de anemia es de 4.5, lo que la convierte en uno de los indicadores clínicos as fiables de sospecha de anemia. Otros síntomas clásicos como la coiloniquia, glositis o disfagia, no son frecuentes en países desarrollados.

Los pacientes con una ferritina sérica inferior a 25 mcg/ml tienen alta probabilidad de desarrollar anemia. En estadios mas avanzados la microcitosis y la hipocromia son manifestaciones habituales.

Al iniciar tratamiento con hierro oral, se origina un incremento de la hemoglobina de 1 g/dl cada 3-4 semanas, el tratamiento con hierro debe mantenerse al menos 4 semanas, después de que los niveles de hemoglobina se han corregido; se requiere habitualmente una dosis de 2-4 mg/Kg/día de sulfato ferroso. La absorción gastrointestinal de hierro se aumenta en presencia de acidez gástrica, los medicamentos antiácidos, así como los alimentos ricos en fitatos o tanatos, como los cereales disminuyen la absorción gastrointestinal de hierro.

Prof. Dr. José Uberos Fernández