Las enfermedades linfoproliferativas causadas por los virus linfotrópico humano (HTLV) o el virus de la leucemia bovina (BLV) se caracterizan por un desequilibrio entre proliferación y muerte celular por acúmulo progresivo del provirus integrado en su genoma. Curiosamente la mayoría de los linfocitos infectados no expresan ninguna proteína viral y ello les permite sobrevivir en sangre periférica sin ser eliminados por el sistema mononuclearfagocítico sano. Se crea de esta forma un pool de células infectadas responsables del avance inexorable de la enfermedad al inhibirse por el virus los procesos de apoptosis celular.
Recientemente A. Achachi, A. Florins, N. Gillet, C. Debacq, P. Urbain, G. M. Foutsop, F. Vandermeers, A. Jasik, M. Reichert, P. Kerkhofs, L. Lagneaux, A. Burny, R. Kettmann, and L. Willems.Valproate activates bovine leukemia virus gene expression, triggers apoptosis, and induces leukemia/lymphoma regression in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2005, en conexión con el equipo del Dr R.C. Gallo en Baltimore han publicado este artículo donde plantean la hipótesis de que la activación de la cromatina mediante la inhibición de las deacetilasas llevaría a la expresión de proteínas virales en los linfocitos infectados y por consiguiente a su destrucción, deteniendo así la progresión del tumor.
La expresión de la cromatina en estado de quiescencia se puede conseguir interfiriendo en los procesos de acetilación de las histonas. Este proceso resulta de un equilibrio entre la actividad de dos familias de enzimas antagónicas, las histonas deacetilasas (HDACs) y las histonas acetiltransferasas, que eliminan o incorporan respectivamente grupos acetilos a las histonas del DNA. La eliminación de los grupos acetilo por la HDACs, restaura una carga positiva en los restos N-terminales de las histonas, con lo que se incrementa la afinidad de las histonas por el DNA originando una represión de la transcripción. En consecuencia el deterioro de la función de la HDAC o su inhibición con inhibidores de la misma (HDACi) origina tanto la expresión de genes tanto celilares como virales en las células infectadas. Entre la lista de los inhibidores de la deacetilasa con escasa toxicidad para humanos el valproato presenta una serie de ventajas entre las que figuran su larga experiencia de utilización en humanos en el contexto del tratamiento anticomicial.
En el artículo que comentamos, los autores demuestran como el valproato induce expresión de antígenos virales tanto in vitro como in vivo, además en el modelo animal el tratamiento con valproato induce una regresión del linfoma relacionado con BLV; su efecto antitumoral se relaciona directamente con la expresión de los antígenos virales. Estas estrategias de tratamiento abren un campo interesante de experimentación en una patología donde no existen alternativas terapéuticas eficaces. A este respecto, ya existen comunicaciones como la de Michaelis y cols., sobre la efectividad del valproato junto con interferon alfa en terapia combinada para inhibir otros procesos tumorales como el neuroblastoma.
Prof. Dr. José Uberos Fernández
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