El síndrome hemofagocítico fue originariamente descrito por Scott y Rob-Smith e 1939; se caracteriza por una función alterada de los linfocitos T citotóxicos y células NK, que conduce a la activación no controlada y proliferación de los macrófagos con hemofagocitosis en el seno del sistema retículoendotelial, originando pancitopenia, hepatoesplenomegalia y linfadenopatías. En 1952, Farquhar y Claireaux, describen la forma familiar con el nombre de reticulosis hemofagocítica familiar en hermanos con 9 semanas de vida que presentan fiebre y hepatoesplenomegalia, la autopsia de estos pacientes reveló la presencia de histiocitos en los tejidos conteniendo hematíes fagocitados.
La linfohistiocitosis hemofagocítica es un raro trastorno que resulta de la activación de linfocitos e histiocitos con liberación de mediadores proinflamatorios. Aunque se conocen dos formas, la forma familiar y adquirida, en ambas la infiltración de los órganos viscerales por linfocitos e histiocitos es la regla. La hemofagocitosis se refiere tanto a la fagocitosis de hematíes, leucocitos o plaquetas, como de sus precursores. La linfohistiocitosis hace referencia a la proliferación descontrolada de linfocitos T citotóxicos y células NK. La hemofagocitosis se ha observado tanto en médula ósea, como en hígado, bazo o ganglios linfáticos. En la mayoría de los casos la hemofagocitosis no se pone de manifiesto en el aspirado inicial de médula ósea, por ello la negatividad de esta prueba no descarta inicialmente el diagnóstico.
La linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida o secundaria puede afectar a cualquer grupo de edad y puede ser desencadenada por infecciones bacterianas o virales, enfermedades reumáticas, tumores o productos endógenos. La linfohistiocitosis hemofagocítica o primaria se hereda con un patrón autosómico recesivo. Sin tratamiento es generalmente mortal, con sólo un 12% de supervivencia a los 6 meses. Tiene una incidencia estimada de 1 caso por cada 50000 nacimientos.
El sistema inmune agrupa los mecanismos de inmunidad innatos y adquiridos, la inmunidad innata es responsable de que se produzca una respuesta sin contacto previo con los agentes infecciosos, los fagocitos son la primera línea de defensa en la infección mediante la fagocitosis de microorganismos que portan secuencias de antígenos reconocibles, la activación de linfocitos T y B comprenden la inmunidad adquirida, ambos sistemas están íntimamente interrelacionados, de forma que tras la fagocitosis de agentes externos al organismo por los macrófagos, estos presentan antígenos para su reconocimiento por los linfocitos T. De forma que cuando el sistema inmune es activado por un agente infeccioso se activan linfocitos T, B y células NK con liberación de interleukinas. Los linfocitos T citotóxicos destruyen los microorganismos que portan el antígeno frente al que han sido activados a través de la liberación de gránulos citotóxicos.
La patofisiología de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar implica un sistema inmune inefectivo secundario a la deficiencia de actividad citolítica. La incapacidad para destruir las células blanco, resulta en una expansión incontrolada de linfocitos T citotóxicos y células NK con hipersecreción de linfokinas inflamatorias. En 1999 se identificó una mutación del gen de la perforina en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica. Como la perforina se requiere para formar los poros en la células blanco, la ausencia de perforina previene la apoptosis celular. Se estima que entre el 13-50% de las formas familiares se deben a esta causa. En 2003 se identifican mutaciones en el gen MUNC13-4 como causa de disfunciones en la fusión de los gránulos citolíticos. Se estima que el 17-30% de las formas familiares se deben a esta causa.
En N. G. Rouphael, N. J. Talati, C. Vaughan, K. Cunningham, R. Moreira, y C. Gould. Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect.Dis 7 (12):814-822, 2007; se revisan los conocimientos del síndrome en relación a un caso de síndrome hemofagocítico.
Síndrome hemofagocítico genético.
El síndrome hemofagocítico primario puede subdividirse en dos grupos, dependiendo de si se asocia o no con alteraciones inmunológicas. Las formas familiares de síndrome hemofagocítico fueron descritas por vez primera en 1952 y son poco frecuentes, estimándose en un caso porcada 50.000 nacidos vivos. La forma familiar se manifiesta durante el primer año de vida en el 70-80% de los casos. Dentro de las formas genéticas se incluyen las siguientes entidades:
- Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar.
- Síndromes de deficiencia inmune:
- Síndrome de Chediak-Higashi.
- Síndrome de Griscelli.
- Síndrome linfoproliferativo ligado a X.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich.
- Inmunodeficiencia combinada severa.
- Síndrome de HermanskyPudlak.
- Síndrome hemofagocítico reactivo o secundario.
La infección es un importante desencadenante del síndrome hemofagocítico. El síndrome hemofagocítico puede clinicamente asemejarse a una infección, a la vez que puede ocultar su coexistencia. La primera descripción de una infección vírica asociada a un síndrome hemofagocítico data de 1979. Entre las causas de síndrome hemofagocítico secundario se cuentan:
- Asociada a virus: Herpesvirus, HIV, adenovirus, parvovirus, influenza y virus de hepatitis.
- Asociada a parásitos, bacterias y hongos.
- Síndrome hemofagocítico asociado a tumores.
- Linfohistiocitosis asociada a linfoma.
- Asociada a enfermedades autoinmunes.
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en las formas adquiridas son menos conocidos. El desencadenante de la respuesta inmunitaria se ha relacionado con infecciones por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, leishmania y parvovirus B19.
Las manifestaciones clínicas mas frecuentemente encontradas incluyen fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, rash, ictericia, edema y ausencia de respuesta al tratamiento con antibióticos. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina. Todos los hallazgos clínicos y de laboratorio se producen como respuesta a la infiltración tisular por linfocitos T y células NK con hipersececión de linfokinas inflamatorias. La fiebre resulta de los altos niveles de interleukinas, la pancitopenia de los altos niveles de interferón-Ƴ, la hipertrigliceridemia de la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa, secundaria a los altos niveles de factor de necrosis tumoral alfa, la hipofibrinogenemia del consumo de fibrinógeno secundario a la activación de la plasmina por el factor activador de plasminógeno segregado por los macrófagos. El aumento de los niveles de ferritina ocurre com consecuencia del aumento de secreción de ferritina por los macrófagos activados. La hepatoesplenomegalia es secundaria a la infiltración por linfocitos T y células NK.
La presentación clínica en el prematuro puede ser inespecífica y difícil de diagnosticar. De los casos publicados los síntomas se han presentado entre los 24 días de vida y los 2 meses. Los síntomas mas frecuentemente observados han sido la fiebre, las citopenias y la hepatoesplenomegalia. Pueden consultarse mas detalles en el trabajo de C. W. Woods, W. T. Bradshaw, and A. G. Woods. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in the premature neonate. Adv.Neonatal Care 9 (6):265-273, 2009.
El diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica requiere de un hallazgo moecular compatible en las formas familiares con linfohistiocitosis hemofagocítica en la biopsia o 5 de los siguientes criterios.
1. Fiebre.
2. Esplenomegalia.
3. Citopenia (en al menos 2 de las 3 líneas celulares)
- Hemoglobina < 9 g/dl.
- Plaquetas < 100.000/mcl.
- Neutrófilos < 1000(mcl.
4. Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.
5. Baja o ausente actividad de células NK.
6. Ferritina > 500 ng/ml.
7. CD25 soluble > 2500 U/ml.
8. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos.
Las ascitis o el hydrops fetal no inmune se identifica en 6 de los 8 casos descritos, para explicar su presentación se han propuesto la hipoproteinemia y la anemia. Las manifestaciones neurológicas incluyen convulsiones, secundarias a la infiltración linfohistiocitaria, con aumento de las proteínas en LCR.
Para su tratamiento se ha desarrollado el protocolo HLH-2004, que contempla la utilización de quimioterapia en una fase inicial de inducción de 8 semanas, seguida por una fase de mantenimiento hasta que pueda realizarse trasplante de médula ósea. Los quimioterápicos utilizados incluye etoposido con dexametasona y ciclosporina A. Pueden consultarse mas detalles sobre su diagnóstico y tratamiento en S. Buyse, L. Teixeira, L. Galicier, E. Mariotte, V. Lemiale, A. Seguin, P. Bertheau, E. Canet, Labarthe A. de, M. Darmon, M. Rybojad, B. Schlemmer, and E. Azoulay. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med. 36 (10):1695-1702, 2010.
Prof. Dr. José Uberos Fernández
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