El hierro es un micronutriente esencial que tiene un papel fundamental en el funcionalismo celular de todas las especies animales. El hierro es esencial para el crecimiento inicial del cerebro y el mantenimiento de su función. Esta afirmación ha llevado a algunos autores a plantear la necesidad de conocer las concentraciones de ferritina en cordón umbilical y elaborar tablas de normalidad. En opinión de A. M. Siddappa, R. Rao, J. D. Long, J. A. Widness, and M. K. Georgieff. The assessment of newborn iron stores at birth: a review of the literature and standards for ferritin concentrations. Neonatology. 92 (2):73-82, 2007; concentraciones de ferritina en cordón umbilical por debajo del percentil 25 (<76mcg/l) se relacionan con trastornos del desarrollo psicomotor en edad escolar; el recién nacido de madre diabética con concentraciones de ferritina inferiores a 35 mcg/l tienen frecuentemente trastornos en el reconocimiento de sonidos y en los recién nacidos prematuros con valores de ferritina inferiores a 76 mcg/l a las 36 semanas de edad postgestacional presentan trastornos en el neurodesarrollo mas profundos que los prematuros con valores de ferritina mas altos. Las concentraciones de ferritina se han relacionado con el hierro de depósito, de forma que en adultos 1 mcg/l de ferritina sérica equivale a 8-10 mg de hierro de almacenamiento.
La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional mas prevalente en el mundo, en ausencia de anemia se ha relacionado en adultos con fatiga y disminución de la capacidad de concentración, en niños se ha relacionado con trastornos en el neurodesarrollo. La prevalencia por debajo de los 2 años de edad es del 7-9%, de 3 a 5 años del 3-5% y de 6 a 11 años del 2-4%. En mujeres su prevalencia puede llegar a ser del 10-12%, siendo en varones adultos mas baja (1-2%). S. Killip, J. M. Bennett, y M. D. Chambers.Iron deficiency anemia. Am.Fam.Physician 75 (5):671-678, 2007; revisan algunos aspectos generales de la deficiencia de hierro. Además de los tradicionales índices como la ferritina, el hierro sérico, la capacidad de fijación de hierro, el recuento de reticulocitos y el volumen corpuscular medio que se utilizan para conocer el estado del balance de hierro en el organismo, en los últimos tiempos se esta utilizando el receptor sérico soluble de la transferrina como estimador del balance férrico. El receptor sérico soluble de la transferrina se interfiere poco con los reactantes de fase aguda. Un nivel elevado de receptor soluble de transferrina en suero indica deficiencia de hierro, siendo a la vez proporcional a la eritropoiesis. La inmadurez de los reticulocitos medida mediante análisis citométrico, se ha propuesto como un índice para valorar la eritropoiesis. El índice de inmadurez eritrocitaria se ve alterado en las situaciones de deficiencia de hierro y se relacionan con la capacidad total de fijación de hierro. Los recién nacidos prematuros constituyen una población susceptible de sufrir deficiencia de hierro. Se considera que el 10% de todos los partos son prematuros y la mayoría nacen entre la 32 y la 36 semanas de edad gestacional. Es precisamente durante las últimas semanas de gestación cuando tiene lugar la transferencia activa de varios nutrientes de la madre al feto, entre ellos el hierro. V. Schiza, V. Giapros, K. Pantou, P. Theocharis, A. Challa, and S. Andronikou. Serum transferrin receptor, ferritin, and reticulocyte maturity indices during the first year of life in 'large' preterm infants. Eur.J.Haematol. 79 (5):439-446, 2007; realizan un estudio prospectivo en prematuros a los que se les realiza un seguimiento del balance sérico durante el primer año de vida. En este estudio los criterios de anemia por deficiencia de hierro fueron una hemoglobina inferior a 10.5 g/dl y ferritina inferior a 12 mcg/l. Se consideró que los depósitos de hierro estaban disminuidos en ausencia de anemia cuando la ferritina fue inferior a 12 mcg/l con un VCM inferior a 70 fL, o bien cuando el hierro sérico fue inferior a 50 mcg/dl en niños con ferritina inferior a 12 mcg/l. LOs autores observan una disminución de los valores de hemoglobina a las 6 semanas de vida con valores de hasta 9 (±1) g/dl. En diversos estudios se considera el valor de ferritina inferior a 12 mcg/l como punto de corte para recomendar el tratamiento con hierro suplementario oral. Los valores del receptor sérico soluble de transferrina se relacionan con la actividad eritropoyética y guardan estrecha relación con el aumento de los porcentajes de reticulocitos; en este estudio se observa que para valores de ferritina por debajo de 12 mcg/l y anemia los valores de receptor soluble de transferrina fueron 2.28 mg/l, comparados con valores de 1.93 mg/l en los niños con balance normal de hierro.
Los requerimientos de hierro durante la gestación se incrementan progresivamente, al final de la gestación son de aproximadamente 1 mg al día. Durante el tercer trimestre de gestación el feto acumula hierro a razón de 1.3 mg/Kg de tejido fetal. La placenta tiene un papel regulador fundamental en el proceso de intercambio de hierro, de forma que puede también funcionar como órgano de almacenamiento de hierro durante el tercer trimestre de gestación. Los factores que determinan la concentración de ferritina del recién nacido incluyen la edad gestacional, el sexo y el balance de hierro de la gestante. En relación al balance de hierro de la gestante, diversos estudios parecen indicar que la concentración de ferritina del feto durante el tercer trimestre de gestación es independiente de la concentración de ferritina de la gestante, el transporte de hierro se realiza contra un gradiente de concentración desde la madre al feto, todo ello en respuesta a los grandes requerimientos de hierro del feto durante esta fase de crecimiento. A pesar de ello, no son pocos los autores que continúan defendiendo que la existencia de deficiencia materna de hierro, unida a función placentaria alterada y aumento de las demandas fetales de hierro que ocurre durante el tercer trimestre son factores de riesgo para la deficiencia de hierro fetal y neonatal.
Los recién nacidos con crecimiento intrauterino retardado tienen un riesgo añadido de deficiencia de hierro debido a que la disfunción placentaria altera tanto el transporte transplacentario de oxígeno con hipoxia crónica como de hierro y otros nutrientes. La hipoxia fetal crónica aumenta los requerimientos fetales de hierro debido a una eritropoyesis aumentada, este es un rasgo común en las gestaciones complicadas con diabetes mellitus y en gestantes fumadoras.
Nuestro grupo de trabajo realizó un estudio donde se investigaba la relación de los valores de ferritina en gestantes y la presencia de crecimiento intrauterino retardado. En J. Uberos, A Molina, and A. Muñoz. Blood ferritin levels in pregnant women as an estimator of low birtweight? Prenat.Neonat.Med. 5 (3), 2000; observamos que de las 226 gestantes incluidas en el estudio, 19 gestantes (8,4%) tuvieron un hijo con crecimiento intrauterino retardado y 201 (88,1%) tuvieron un recién nacido de peso normal para su edad gestacional. Se registraron 4 casos perdidos (2.7%) durante el periodo de seguimiento y 2 recién nacidos se excluyeron al presentar malformaciones consistentes en hidronefrosis congénita y labio leporino respectivamente.
Observamos anemia (Hb<11 g/dl) en el 29.9% de las gestantes sin crecimiento intrauterino retardado (IUGR) y en el 5.6% de las que presentaron IUGR (c2: 4.86; p=0.02); existiendo un porcentaje mayor de gestantes tratadas con sulfato ferroso en el grupo sin IUGR, donde a pesar de este hecho los niveles de ferritina fueron menores que los observados en las gestantes con IUGR. Las gestantes con IUGR muestran unos valores medios de ferritina 3,73 mcg/l mayores que los observados en gestantes sin IUGR (CI 95%: 0,4 a 7,06 mcg/l). Sin embargo, otros factores que clásicamente repercuten sobre el desarrollo de IUGR como la edad materna, paridad o consumo de tabaco no difieren entre gestantes con y sin IUGR en nuestra muestra. Los valores de ferritina sanguíneos no difieren significativamente entre las gestantes fumadoras y no fumadoras, observamos una diferencia de medias de -1.79 (CI 95%: -4.19 a 0.60). El consumo de tabaco se comporta en nuestra muestra como una variable confusora, ya que en el análisis de regresión entre ferritina sanguínea (variable dependiente) y existencia o no de IUGR, ajustando por consumo de tabaco observamos una disminución del error estándar y un estrechamiento del intervalo de confianza del coeficiente b (b:3.95; EE:1.68); es decir en las gestantes con IUGR la ferritina es de media 3.95 mcg/l más elevada que en las gestantes sin IUGR (CI 95%: 0.63 a 7.29mcg/l). Recalculamos la potencia (1-b) de nuestro estudio y obtenemos un 65,2% de probabilidades de detectar estas diferencias para un error a del 95%. Observamos una correlación estadísticamente significativa entre peso del recién nacido/hematocrito materno (r=-0,22; p<0,001) y entre peso del recién nacido/ferritina materna (r=-0,17; p<0,01). Si efectuamos un análisis de regresión entre peso del recién nacido (variable dependiente) y ferritina sanguínea obtenemos un modelo según el cual la ferritina podría explicar el 3,3 % de la variabilidad del peso del recién nacido (r2: 0,033); b: -14, de forma que por cada mcg/l de incremento de la ferritina sanguínea el peso del recién nacido es de media 14 g. menor (CI 95%: -4,2 a -23,9 g), según se muestra en la figura 1. Hemos efectuado un análisis de regresión entre el hematocrito materno y la ferritina sérica, obteniendo un análisis de varianza para la regresión con un valor F: 3,69 (p=0.056), lo que puede indicar que las modificaciones observadas para la ferritina no son explicables sólo por las modificaciones descritas en el valor hematocrito durante la gestación o que el ritmo de extracción de hierro de la sangre materna por la unidad fetoplacentaria es lo suficientemente acelerado como para no traducirse en modificaciones inmediatas de los valores de hematocrito o hemoglobina maternos.
Uno de los problemas fundamentales de nuestro estudio radica en que aunque todas las gestantes incluidas estaban próximas a la 31 semana de edad gestacional (CI 95%: 31.3 a 31.6), el momento del parto no es predecible y cada gestante permaneció tiempos diferentes en el estudio, con laconsiguiente repercusión de este hecho sobre el peso al nacimiento. Por ello, como último paso en nuestro análisis se realiza un estudio de supervivencia para el evento bajo peso al nacer, los resultados de dicho análisis se muestran en las Figuras 1 y 2. Consideramos dos grupos de gestantes según que tengan un valor de ferritina en sangre mayor o igual a 13 mcg/l (límite superior en el CI 95% para los valores de ferritina en gestantes sin IUGR). La supervivencia acumulada de las gestantes con ferritina mayor de 13mcg/l es menor que la observada en gestantes con ferritina menor de este nivel. Estratificando por el consumo de tabaco observamos en las gestantes no fumadoras diferencias significativas entre las curvas de supervivencia en gestantes con niveles de ferritina sanguínea mayores o menores de 13 mcg/l (c2:7.22; p=0.007); sin embargo en las gestantes fumadoras ambas curvas de supervivencia se superponen (c2:0.30; p=0.58); este es un hecho más que apoya la observación de que el consumo de tabaco es una variable modificadora de efecto en la asociación objeto de nuestro estudio (ferritina sanguínea de la gestante versus peso al nacimiento). Si evaluamos la función de riesgo (hazard rate) mostrada en las tablas 2 y 3, que representa en nuestro ensayo la probabilidad condicionada por día de cada gestante de tener un recién nacido con bajo peso observamos como a partir de aproximadamente 28 días de ser incluidas en nuestro estudio, las gestantes tienen una función de riesgo mayor cuando la concentración de ferritina sanguínea es más alta. Así por ejemplo, la razón de riesgos (Hazard ratio) de las gestantes a las 38 semanas de edad gestacional y ferritina mayor de 13 mcg/l es de 4.5 (HR = 0.0108/0.0024 = 4.5), es decir, las gestantes con ferritina sanguínea mayor de 13 mcg/l y parto en la semana 38 tienen un riesgo de recién nacido de bajo peso 4.5 veces mayor que las gestantes con ferritina sanguínea inferior a los nivel considerados y parto en la semana 38 de gestación.
Durante la gestación se incrementan las demandas de hierro de 0.8 a 7.5 mg/día, razón por la que se recomienda la suplementación con hierro a todas las mujeres a partir de la semana 20 de gestación según se recoge en el trabajo de N. Milman, T. Bergholt, L. Eriksen, K. Ahring, and N. A. Graudal. [Iron requirements and iron balance during pregnancy. Is iron supplementation needed for pregnant women?] Jernbehov og jernbalance under svangerskabet. Er det nodvendigt med jerntilskud til gravide?Ugeskr.Laeger 159 (41):6057-6062, 1997. De acuerdo con estas recomendaciones, todas las mujeres incluidas en nuestro estudio recibieron 40 mg/día de hierro si la hemoglobina era inferior a 11 mg/dl. Las consecuencias para el recién nacido de una suplementación de hierro durante la gestación se resumen en una menor incidencia de anemia durante los primeros meses de vida y puntuaciones de Apgar más altas (2). La ferritina puede disminuir como resultado de la hemodilución que ocurre durante la gestación; a pesar de ello, las concentraciones medias de ferritina que se sitúan por debajo de 15 mcg/l son indicativas, en opinión de algunos autores, de ferropenia en cualquier periodo de la gestación. Llama la atención que la mayoría de las gestantes sin IUGR de nuestra muestra se incluyen en el rango ferropénico y las gestantes con IUGR presentan valores medios de ferritina superiores a los 15 mcg/l. Según se desprende de nuestros resultados, las gestantes con IUGR presentan hemoglobina, recuento de hematíes y ferritina superiores a los valores observados en las gestantes sin IUGR, debemos por tanto suponer que el paso de hierro de la madre hacia el feto es mayor en los fetos con crecimiento intrauterino retrasado, similares hallazgos han sido referidos por Gaspar y cols. (1993). Por otro lado, otros interesantes estudios encuentran una relación inversa entre ferritina sérica y volumen placentario medido por ecografía en la semana 18 de gestación (Howe DT y cols, 1995), sin que modifique esta relación otras variables como paridad, edad de la gestante o consumo de tabaco; según estos hallazgos las concentraciones de ferritina sérica mas altas se relacionarían con placentas mas pequeñas (Rosen AC y cols. 1996). Todos estos hechos parecen indicar que las concentraciones de ferritina en sangre se modifican en función de la extracción de hierro materno por la unidad feto-placentaria, de forma que los niveles de ferritina mas elevados en sangre de gestantes con IUGR se deben a un defecto de la extracción de este elemento por la placenta. Dado que la alteración en la extracción de hierro por parte de la placenta antecede al desarrollo de un IUGRecográficamente constatado, pensamos que la monitorización de los niveles de ferritina sanguínea materna puede ser un estimador válido para sospechar el desarrollo de IUGR. En relación al consumo de tabaco pensamos que la ausencia de asociación con IUGR puede deberse al pequeño número de mujeres gestantes fumadoras de nuestra muestra, lo que dificulta evaluar esta variable con una potencia estadística adecuada. La fosfatasa alcalina inespecífica aumenta durante la gestación hasta valores aproximadamente del doble de los observados en mujeres fuera del periodo gestacional, gran parte de este incremento se justifica por el aumento de las isoenzimas placentarias de fosfatasa alcalina aunque en las semanas 31-32 cobran gran importancia las isoenzimas óseas (Okesina D y cols. 1995). Meyer et al. (Meyer RE y cols. 1995) encuentran que los niveles de fosfatasa alcalina elevados 2 veces sobre los niveles medios en gestantes se asocian a un riesgo de parto prematuro de 2.1 a 3.9 veces mayor. Según nuestros datos, el incremento de fosfatasa alcalina en gestantes con IUGR también se relaciona con un defecto en la extracción de hierro del plasma materno por parte de la unidad feto-placentaria, lo que se traduciría en niveles de ferritina mayores a los observados en gestantes con fetos de mayor tamaño. De cualquier forma, e independientemente del valor de la ferritina como indicador del nivel de hierro de depósito, no debemos olvidar el papel de la ferritina como reactante de fase aguda y su incremento en situaciones que comportan un riesgo añadido de crecimiento intrauterino retardado.
En niños por encima del periodo neonatal, la ferropenia ocurre cuando las pérdidas de hierro en el organismo no se ven compensadas con su absorción. El hierro del organismo se pierde con los sangrados o con la descamación celular de los epitelios. En condiciones normales estas pérdidas son insignificantes (inferiores a 1 mg de hierro al día) y se ven compensadas con la absorción de hierro a nivel gastrointestinal. La absorción de hierro tiene lugar en el yeyuno y supone el 10% del total de hierro ingerido, que se puede encontrar de dos formas: el hiero heme disponible en las carnes y el hierro no heme disponible en las verduras. La biodisponibilidad del hierro heme es poco afectada por factores dietéticos; el hierro no heme requiere de su digestión ácida en el estómago y su absorción varia dependiendo de otros factores dietéticos como la disponibilidad de ascorbato en la dieta o la presencia de inhibidores como el calcio o fibra.
Los criterios para la definición de anemia por deficiencia de hierro defendidos tanto por la OMS como por la Asociación Europea de Pediatría consisten en la combinación de una ferritina inferior a 12 mcg/l y hemoglobina inferior a 11 g/dl en niños con edad comprendida entre 6 meses y 5 años. En el estudio de N. Vendt, T. Talvik, P. Kool, S. Leedo, K. Tomberg, V. Tillmann, and H. Grunberg. Reference and cut-off values for serum ferritin, mean cell volume, and hemoglobin to diagnose iron deficiency in infants aged 9 to 12 months. Medicina (Kaunas.) 43 (9):698-702, 2007; estiman sobre una población de 175 niños con edades comprendidas entre 9 y 12 meses el valor del percentil 5 para el VCM en 67fL, para la ferritina en 4.2 mcg/l y el valor de hemoglobina en 10.1 g/dl.
Algunas guías de práctica clínica recogen la conveniencia de realizar profilaxis con hierro en todos los niños de 6 a 12 meses de edad. Además, diversas observaciones encuentran una disminución significativo de recién nacidos de bajo peso en gestantes que han recibido suplementación con hierro durante el embarazo. Las recomendaciones de ingesta diaria de hierro son de 8 mg para adultos sanos, 18 mg para mujeres durante la menstruación, 16 mg para adultos vegetarianos, debido a la menor absorción de hierro no heme.
La anemia por deficiencia de hierro clásicamente cursa como una anemia micrócítica, el diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas incluyen la talasemia, las anemias sideroblásticas, intoxicación por plomo y las anemias de algunas enfermedades crónicas.
La manifestación clínica mas frecuente de la deficiencia de hierro es la fatiga. El cociente de probabilidad de la palidez como predictor de anemia es de 4.5, lo que la convierte en uno de los indicadores clínicos as fiables de sospecha de anemia. Otros síntomas clásicos como la coiloniquia, glositis o disfagia, no son frecuentes en países desarrollados.
Los pacientes con una ferritina sérica inferior a 25 mcg/ml tienen alta probabilidad de desarrollar anemia. En estadios mas avanzados la microcitosis y la hipocromia son manifestaciones habituales.
Al iniciar tratamiento con hierro oral, se origina un incremento de la hemoglobina de 1 g/dl cada 3-4 semanas, el tratamiento con hierro debe mantenerse al menos 4 semanas, después de que los niveles de hemoglobina se han corregido; se requiere habitualmente una dosis de 2-4 mg/Kg/día de sulfato ferroso. La absorción gastrointestinal de hierro se aumenta en presencia de acidez gástrica, los medicamentos antiácidos, así como los alimentos ricos en fitatos o tanatos, como los cereales disminuyen la absorción gastrointestinal de hierro.
Prof. Dr. José Uberos Fernández
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